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2025年4月29日，阿斯利康公布了一个决定，根据他们的数据审查，Truqap联合疗法不太可能在试验完成时达到无进展生存期 (rPFS) 和总生存期 (OS) 这两个主要终点。尽管该试验中Truqap的安全概况与既往试验一致，但这项试验的失败进一步引发了人们对这款首创AKT抑制剂重磅炸弹潜力的新疑问。
我们把时间回到2年前。
根据 CAPItello-291 试验结果，Truqap 联合 Faslodex (fulvestrant) 在治疗既往接受过内分泌治疗的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者时，显著改善了无进展生存期 (PFS)。相对于单独使用 Faslodex，疾病进展或死亡风险降低了 40%。在具有 AKT 相关突变（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）的患者中，联合疗法的 PFS 获益更为显著，风险降低了 50%。
基于这项试验结果，FDA 在2023年11月17日批准了Truqap。然而，出人意料的是，FDA 加上了生物标志物的限制。只有肿瘤带有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突变之一的 HR 阳性、HER2 阴性晚期乳腺癌患者才符合治疗条件。尽管 Truqap 联合 Faslodex 在没有这些突变的患者中也显示了 21% 的 PFS 改善（排除部分基因测序结果未知的患者后的探索性分析），但FDA的批准标签并未涵盖这部分更广泛的患者群体。
这种限制被认为是出于FDA对总生存期 (OS) 数据的高度重视。尽管在中期分析时，联合疗法在 AKT 突变组中死亡风险降低了31%，在总试验人群中降低了26%，但非AKT突变组的OS数据在当时并未公开。这种意外的限制导致分析师大幅下调了Truqap的峰值销售预期。
尽管伴随限制，Truqap的获批仍对诺华的Piqray构成竞争，Piqray于 2019年获批用于治疗既往接受过治疗的 HR 阳性、HER2 阴性、PIK3CA 突变的乳腺癌。
2024 年 9 月阿斯利康公布了一项III期临床失败的消息。
在针对新诊断转移性三阴性乳腺癌患者的 CAPItello-290 III期试验中，Truqap 联合化疗（紫杉醇）未能显示出显著的疗效优势。阿斯利康在 2024 年 9 月公布了这项试验的失败结果。与单纯化疗相比，联合治疗组的死亡风险几乎相同，中位生存期分别为 17.7 个月和 18 个月。在基因突变亚组中，中位生存期也相同，均为 20.4 个月。此外，联合治疗组的某些不良事件发生率更高，导致更多的患者中断治疗。
在前列腺癌领域，Truqap 也进行了积极探索。特别是针对一种预后特别差的前列腺癌亚型——PTEN 缺陷的 de novo 转移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC)，CAPItello-281 III期研究传来了好消息。阿斯利康在 2024 年 11 月 25 日报告称，Truqap 与强生公司的 Zytiga (abiraterone) 和雄激素剥夺疗法 (ADT) 联合使用，在改善放射学无进展生存期 (rPFS) 这一主要终点上，显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。这项试验的对照组是标准的 Zytiga 和 ADT 疗法。
然而，并非所有前列腺癌的探索都顺利。阿斯利康在针对转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的 CAPItello-280 III期试验中也遭遇了挫折。与 CAPItello-281 试验不同，CAPItello-280 试验评估的是 Truqap 联合多西他赛 (docetaxel) 和 ADT，与多西他赛加 ADT 再加安慰剂进行比较。根据预先指定的临时分析结果，独立数据监测委员会 (IDMC) 建议停止这项 CAPItello-280 试验。在2025年4月29日，官方公布临床失败。
总的来说，Truqap在特定亚型的HR阳性、HER2阴性乳腺癌中获得了首个 AKT抑制剂的FDA批准，尽管伴随生物标志物的限制，批准日期为2023年11 月17日。在PTEN缺陷的de novo转移性激素敏感性前列腺癌中，它也在2024年11月报告了显著的rPFS获益。然而，在三阴性乳腺癌的III期试验（结果公布于2024年9月）和转移性去势抵抗性前列腺癌的III期试验（决定停止公布于 2025年4月29日）中，Truqap未能达到主要疗效目标。
此前罗氏公司在mCRPC领域的AKT抑制剂ipatasertib试验也曾显示出肿瘤进展的益处，但未能证明对总生存期有显著影响，最终于2023年终止了开发。这或许表明，针对mCRPC患者的AKT抑制是更具挑战性的领域。
完结
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