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近日，依沃西一线治疗 PD-L1 阳性非小细胞肺癌（NSCLC）获批上市。这一获批是基于依沃西 “头对头” 帕博利珠单抗的随机、双盲、对照 III 期临床研究（AK112-303/HARMONi-2）所取得的显著阳性成果。在该项研究的ITT人群中，当成熟度达到 39% 时进行的OS期中分析（本次分析 α 分配值仅为 0.0001）结果显示，依沃西相较于帕博利珠单抗能够带来显著的临床生存获益，具体表现为HR为 0.777，可降低死亡风险 22.3%。

然而，市场对此似乎并不买账，海外媒体 STAT 发文报道后，SUMMIT 股价大幅下跌 36%。从公开的数据情况来看，康方并未公布 HR 置信区间，而在研究 protocol 中关于 OS 的统计分析部分也被涂黑。接下来，我们将依据现有可得的数据，尝试对本次 OS 中期分析的 HR 阈值进行估算，以探究其中的差距所在。

为什么   这么小？

回顾今年3月，Lancet中发表的protocol中，可以看到   消耗使用了O'Brien-Fleming boundaries和Lan-DeMets spending function。

O'Brien-Fleming boundaries 的特点就是前期的   很低，最终分析时的接近总   ，而本次试验中，OS需要进行2次中期分析和1次最终分析，因此首次中期分析   极低。

OS第一次中期分析HR阈值估算

1. 估算总事件数（D）

在生存分析的 Cox 模型下，对数风险比   的标准误   大约与事件数   的平方根成反比，通常近似为（假设两组样本量和事件数接近） ：

在边界处，近似有（因为我们希望 HR<1，所以 Z 统计量为负）：

带入最终分析数据计算：

。

由于

所以

。

因此，最终分析的 OS 事件数约为 231。

2. 估算第一次中期分析事件数（d）

由于数据成熟度为39%，因此第一次期中分析时的事件数为：

。

3. 估算第一次中期分析SE

4. 估算第一次中期分析HR阈值

由于第一次中期分析的 ，

因此， ，

代入以下公式计算：

结语

经估算，HR 阈值约为 0.456，而公布的 HR 为 0.777，二者存在显著差距，现有疗法很难达到这一标准。本次期中分析仅供参考，因为 O'Brien-Fleming 就是为了避免早期过度乐观。

不过从中能看到依沃西有 OS 获益趋势。后续最终分析预留 α 为 0.0207，HR 阈值为 0.774，从目前情况看，比较有希望达到。

完结

原文链接：https://mp.weixin.qq.com/s/64_BHb0Ki75QVXo1ta9GPQ