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2025年4月29日，阿斯利康公佈了一個決定，根據他們的資料審查，Truqap聯合療法不太可能在試驗完成時達到無進展生存期 (rPFS) 和總生存期 (OS) 這兩個主要終點。儘管該試驗中Truqap的安全概況與既往試驗一致，但這項試驗的失敗進一步引發了人們對這款首創AKT抑制劑重磅炸彈潛力的新疑問。
我們把時間回到2年前。
根據 CAPItello-291 試驗結果，Truqap 聯合 Faslodex (fulvestrant) 在治療既往接受過內分泌治療的 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌患者時，顯著改善了無進展生存期 (PFS)。相對於單獨使用 Faslodex，疾病進展或死亡風險降低了 40%。在具有 AKT 相關突變（PIK3CA、AKT1 或 PTEN）的患者中，聯合療法的 PFS 獲益更為顯著，風險降低了 50%。
基於這項試驗結果，FDA 在2023年11月17日批准了Truqap。然而，出人意料的是，FDA 加上了生物標誌物的限制。只有腫瘤帶有 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因突變之一的 HR 陽性、HER2 陰性晚期乳腺癌患者才符合治療條件。儘管 Truqap 聯合 Faslodex 在沒有這些突變的患者中也顯示了 21% 的 PFS 改善（排除部分基因測序結果未知的患者後的探索性分析），但FDA的批准標籤並未涵蓋這部分更廣泛的患者群體。
這種限制被認為是出於FDA對總生存期 (OS) 資料的高度重視。儘管在中期分析時，聯合療法在 AKT 突變組中死亡風險降低了31%，在總試驗人群中降低了26%，但非AKT突變組的OS資料在當時並未公開。這種意外的限制導致分析師大幅下調了Truqap的峰值銷售預期。
儘管伴隨限制，Truqap的獲批仍對諾華的Piqray構成競爭，Piqray於 2019年獲批用於治療既往接受過治療的 HR 陽性、HER2 陰性、PIK3CA 突變的乳腺癌。
2024 年 9 月阿斯利康公佈了一項III期臨床失敗的訊息。
在針對新診斷轉移性三陰性乳腺癌患者的 CAPItello-290 III期試驗中，Truqap 聯合化療（紫杉醇）未能顯示出顯著的療效優勢。阿斯利康在 2024 年 9 月公佈了這項試驗的失敗結果。與單純化療相比，聯合治療組的死亡風險幾乎相同，中位生存期分別為 17.7 個月和 18 個月。在基因突變亞組中，中位生存期也相同，均為 20.4 個月。此外，聯合治療組的某些不良事件發生率更高，導致更多的患者中斷治療。
在前列腺癌領域，Truqap 也進行了積極探索。特別是針對一種預後特別差的前列腺癌亞型——PTEN 缺陷的 de novo 轉移性激素敏感性前列腺癌 (mHSPC)，CAPItello-281 III期研究傳來了好訊息。阿斯利康在 2024 年 11 月 25 日報告稱，Truqap 與強生公司的 Zytiga (abiraterone) 和雄激素剝奪療法 (ADT) 聯合使用，在改善放射學無進展生存期 (rPFS) 這一主要終點上，顯示出具有統計學意義和臨床意義的顯著改善。這項試驗的對照組是標準的 Zytiga 和 ADT 療法。
然而，並非所有前列腺癌的探索都順利。阿斯利康在針對轉移性去勢抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 患者的 CAPItello-280 III期試驗中也遭遇了挫折。與 CAPItello-281 試驗不同，CAPItello-280 試驗評估的是 Truqap 聯合多西他賽 (docetaxel) 和 ADT，與多西他賽加 ADT 再加安慰劑進行比較。根據預先指定的臨時分析結果，獨立資料監測委員會 (IDMC) 建議停止這項 CAPItello-280 試驗。在2025年4月29日，官方公佈臨床失敗。
總的來說，Truqap在特定亞型的HR陽性、HER2陰性乳腺癌中獲得了首個 AKT抑制劑的FDA批准，儘管伴隨生物標誌物的限制，批准日期為2023年11 月17日。在PTEN缺陷的de novo轉移性激素敏感性前列腺癌中，它也在2024年11月報告了顯著的rPFS獲益。然而，在三陰性乳腺癌的III期試驗（結果公佈於2024年9月）和轉移性去勢抵抗性前列腺癌的III期試驗（決定停止公佈於 2025年4月29日）中，Truqap未能達到主要療效目標。
此前羅氏公司在mCRPC領域的AKT抑制劑ipatasertib試驗也曾顯示出腫瘤進展的益處，但未能證明對總生存期有顯著影響，最終於2023年終止了開發。這或許表明，針對mCRPC患者的AKT抑制是更具挑戰性的領域。
完結
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