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複合終點
我們在臨床試驗時，可能碰到難以確定單一的主要終點時，這時我們可將多個變數組合即構成我們所謂的複合終點。複合終點一般有兩種型別。
一種就是我們臨床上經常採用的量表，例如我們在抑鬱臨床試驗中常用到的HAMD 量表（漢密頓抑鬱量表）就是由若干專案組成的複合終點。關於這一種複合終點，小胖在此不做過多解釋。另一種複合終點多見於生存分析中，幾種事件被合併定義為一個複合終點。這種情況在心血管臨床試驗中最為常見，例如，在急性冠脈綜合徵臨床試驗中，主要終點可使用一個複合終點，即出現任何原因的死亡、心肌梗死、有證據的需再次住院的不穩定性心絞痛、血管重建術和中風的事件。
為什麼要使用複合終點，使用複合終點有什麼好處呢？
現在許多疾病都有其標準治療方法，一種新的治療方法經常出於倫理的原因不可能與安慰劑作比較，而與標準治療作比較爲了顯示顯著性差異就必須需要較大的樣本量。特別是對於那些事件發生率低的，比如說死亡吧，標準治療3％，這時如果把主要終點設為死亡率，新治療再好，想顯示出與標準治療2－3％的差別，其樣本量也十分巨大。在這種情況下，引進複合終點不失為一種好的解決方法，這時我們把主要終點設定為死亡、心肌梗塞和中風等的複合終點，這時可能事件發生率就相對較高，就較容易檢驗出顯著差別，自然所需的樣本量就會大大減少，臨床試驗的成本和時間也會大大削減，當然產品也會早點上市。。。
以上就是使用複合終點最直觀的好處，那如何選擇複合終點呢？選擇複合終點應該注意什麼呢？
- 複合終點中的每個組成部分必須具有臨床意義，而且對病人來說具有相似的重要性
- 治療對每個組成部分的預期作用是相似的，這也是我們使用複合終點的理論依據。註冊方面也要求治療對每個單個組成部分的影響應該是一致的。
- 組成複合終點的臨床上較為重要的單個組成部分至少應保證不會受治療的負面影響。這時註冊方面則要求對於複合終點的每個組成部分必須單獨進行分析，以清楚地知道治療是影響所有的組成部分，還是僅僅影響其中單個結局。
以上是複合終點選擇的基本要求，有興趣的同學可以閱讀一下EMEA《Points to consider on multiplicity issue in clinical trail》（www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/090899en.pdf）中6. HOW SHOULD COMPOSITE VARIABLES BE HANDLED STATISTICALLY WITH RESPECT TO REGULATORY CLAIMA? 的內容。
最後，小胖對複合終點作為主要終點的應用，有如下簡單建議供大家參考：
1． 構建複合終點：
- 事先確定好複合終點，並清楚地定義複合終點的各個組成部分
- 避免選擇那些治療不可能有效的組成部分
- 避免選擇那些臨床上意義不大的組成部分
- 避免選擇在臨床重要性及治療效果差異較大的組成部分
2． 對涉及複合終點作為主要終點的臨床研究的結果的報告：
- 對構成複合終點的所有組成部分也應該單獨進行報告，以確定是否其中有某個組成部分在複合終點中起著主導作用，以及確定對各個組成部分治療的效果是否一致。
- 複合終點的各個組成部分通常定義為次要終點，並和主要終點的分析一起進行報告，最好放在一個表格裡
- 對複合終點的解釋，必須把各個組成部分放在一起作為一個整體複合終點來解釋，而不是分開各個組成部分進行解釋
- 對複合終點的結果的報告必須清晰，明確到底有沒有意義，避免諸如單個組成部分顯示有效這樣的suggestion複合終點的應用是一個複雜的問題，小胖只是略作一最基本的介紹，想要了解更多關於複合終點，可閱讀以下這篇文獻：
Ferreira‐González I, et al. Methodologic discussions for using and interpreting composite endpoints are limited, but still identify major concerns. J Clin Epidemiol. 2007 Jul;60(7):651‐7
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