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近日，依沃西一線治療 PD-L1 陽性非小細胞肺癌（NSCLC）獲批上市。這一獲批是基於依沃西 “頭對頭” 帕博利珠單抗的隨機、雙盲、對照 III 期臨床研究（AK112-303/HARMONi-2）所取得的顯著陽性成果。在該項研究的ITT人群中，當成熟度達到 39% 時進行的OS期中分析（本次分析 α 分配值僅為 0.0001）結果顯示，依沃西相較於帕博利珠單抗能夠帶來顯著的臨床生存獲益，具體表現為HR為 0.777，可降低死亡風險 22.3%。

然而，市場對此似乎並不買賬，海外媒體 STAT 發文報道後，SUMMIT 股價大幅下跌 36%。從公開的資料情況來看，康方並未公佈 HR 置信區間，而在研究 protocol 中關於 OS 的統計分析部分也被塗黑。接下來，我們將依據現有可得的資料，嘗試對本次 OS 中期分析的 HR 閾值進行估算，以探究其中的差距所在。

為什麼   這麼小？

回顧今年3月，Lancet中發表的protocol中，可以看到   消耗使用了O'Brien-Fleming boundaries和Lan-DeMets spending function。

O'Brien-Fleming boundaries 的特點就是前期的   很低，最終分析時的接近總   ，而本次試驗中，OS需要進行2次中期分析和1次最終分析，因此首次中期分析   極低。

OS第一次中期分析HR閾值估算

1. 估算總事件數（D）

在生存分析的 Cox 模型下，對數風險比   的標準誤   大約與事件數   的平方根成反比，通常近似為（假設兩組樣本量和事件數接近） ：

在邊界處，近似有（因為我們希望 HR<1，所以 Z 統計量為負）：

帶入最終分析資料計算：

。

由於

所以

。

因此，最終分析的 OS 事件數約為 231。

2. 估算第一次中期分析事件數（d）

由於資料成熟度為39%，因此第一次期中分析時的事件數為：

。

3. 估算第一次中期分析SE

4. 估算第一次中期分析HR閾值

由於第一次中期分析的 ，

因此， ，

代入以下公式計算：

結語

經估算，HR 閾值約為 0.456，而公佈的 HR 為 0.777，二者存在顯著差距，現有療法很難達到這一標準。本次期中分析僅供參考，因為 O'Brien-Fleming 就是爲了避免早期過度樂觀。

不過從中能看到依沃西有 OS 獲益趨勢。後續最終分析預留 α 為 0.0207，HR 閾值為 0.774，從目前情況看，比較有希望達到。

完結

原文連結：https://mp.weixin.qq.com/s/64_BHb0Ki75QVXo1ta9GPQ