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复合终点
我们在临床试验时，可能碰到难以确定单一的主要终点时，这时我们可将多个变量组合即构成我们所谓的复合终点。复合终点一般有两种类型。
一种就是我们临床上经常采用的量表，例如我们在抑郁临床试验中常用到的HAMD 量表（汉密顿抑郁量表）就是由若干项目组成的复合终点。关于这一种复合终点，小胖在此不做过多解释。另一种复合终点多见于生存分析中，几种事件被合并定义为一个复合终点。这种情况在心血管临床试验中最为常见，例如，在急性冠脉综合征临床试验中，主要终点可使用一个复合终点，即出现任何原因的死亡、心肌梗死、有证据的需再次住院的不稳定性心绞痛、血管重建术和中风的事件。
为什么要使用复合终点，使用复合终点有什么好处呢？
现在许多疾病都有其标准治疗方法，一种新的治疗方法经常出于伦理的原因不可能与安慰剂作比较，而与标准治疗作比较为了显示显著性差异就必须需要较大的样本量。特别是对于那些事件发生率低的，比如说死亡吧，标准治疗3％，这时如果把主要终点设为死亡率，新治疗再好，想显示出与标准治疗2－3％的差别，其样本量也十分巨大。在这种情况下，引进复合终点不失为一种好的解决方法，这时我们把主要终点设置为死亡、心肌梗塞和中风等的复合终点，这时可能事件发生率就相对较高，就较容易检验出显著差别，自然所需的样本量就会大大减少，临床试验的成本和时间也会大大削减，当然产品也会早点上市。。。
以上就是使用复合终点最直观的好处，那如何选择复合终点呢？选择复合终点应该注意什么呢？
- 复合终点中的每个组成部分必须具有临床意义，而且对病人来说具有相似的重要性
- 治疗对每个组成部分的预期作用是相似的，这也是我们使用复合终点的理论依据。注册方面也要求治疗对每个单个组成部分的影响应该是一致的。
- 组成复合终点的临床上较为重要的单个组成部分至少应保证不会受治疗的负面影响。这时注册方面则要求对于复合终点的每个组成部分必须单独进行分析，以清楚地知道治疗是影响所有的组成部分，还是仅仅影响其中单个结局。
以上是复合终点选择的基本要求，有兴趣的同学可以阅读一下EMEA《Points to consider on multiplicity issue in clinical trail》（www.emea.europa.eu/pdfs/human/ewp/090899en.pdf）中6. HOW SHOULD COMPOSITE VARIABLES BE HANDLED STATISTICALLY WITH RESPECT TO REGULATORY CLAIMA? 的内容。
最后，小胖对复合终点作为主要终点的应用，有如下简单建议供大家参考：
1． 构建复合终点：
- 事先确定好复合终点，并清楚地定义复合终点的各个组成部分
- 避免选择那些治疗不可能有效的组成部分
- 避免选择那些临床上意义不大的组成部分
- 避免选择在临床重要性及治疗效果差异较大的组成部分
2． 对涉及复合终点作为主要终点的临床研究的结果的报告：
- 对构成复合终点的所有组成部分也应该单独进行报告，以确定是否其中有某个组成部分在复合终点中起着主导作用，以及确定对各个组成部分治疗的效果是否一致。
- 复合终点的各个组成部分通常定义为次要终点，并和主要终点的分析一起进行报告，最好放在一个表格里
- 对复合终点的解释，必须把各个组成部分放在一起作为一个整体复合终点来解释，而不是分开各个组成部分进行解释
- 对复合终点的结果的报告必须清晰，明确到底有没有意义，避免诸如单个组成部分显示有效这样的suggestion复合终点的应用是一个复杂的问题，小胖只是略作一最基本的介绍，想要了解更多关于复合终点，可阅读以下这篇文献：
Ferreira‐González I, et al. Methodologic discussions for using and interpreting composite endpoints are limited, but still identify major concerns. J Clin Epidemiol. 2007 Jul;60(7):651‐7
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